Материалы на русском

Как коронавирус ведет себя в организме больного?

31 марта 2020 г. 23:10 166

Индийский врач в большой статье для New Yorker вспоминает, что нам известно о вирусах и эпидемиях, и формулирует три вопроса, на которые нам предстоит ответить, чтобы начать предпринимать действительно эффективные меры по изоляции, а также лечению и предотвращению нынешнего коронавируса.

Мы посчитали, как вирус распространяется по странам; теперь нам надо понять, как он распространяется в организме человека.

третью неделю февраля, когда эпидемия Сovid-19 еще свирепствовала в Китае, я приехал в индийский город Калькутту. Проснувшись знойным утром, я из окна гостиницы увидел, как черные воздушные змеи взмывают вверх, поднимаемые потоками нагревающегося воздуха. Я отправился в храм богини Шиталы. Ее имя переводится как «холодная». Как гласит миф, она восстала из холодного пепла жертвенного костра. Она остужает не только летний зной, который царит в городе в середине июня, но и внутреннее воспаление. Эта богиня должна защищать детей от оспы, облегчать боль тех, кто ею заразился, а также ослаблять натиск эпидемии оспы в случае ее возникновения.

Храм был небольшой, с маленьким святилищем. Располагался он в нескольких кварталах от медицинского колледжа Калькутты. Внутри находилась статуэтка богини, сидящей на осле и держащей в руках кувшин с охлаждающей жидкостью. Так Шиталу изображают вот уже тысячу лет.

Служитель сказал мне, что святилищу 250 лет. Примерно в это время появились первые рассказы о таинственной секте брахманов, которые бродили вверх и вниз по течению Ганга и наносили рисунок «тика», который был одной из первых в мире прививок. Для этого надо было взять содержимое гнойника заболевшего оспой и приложить его к проколотой коже здорового человека, после чего эту точку закрывали лоскутом ткани.

Практиковавшие «тику» брахманы наверняка научились этому у арабских целителей, которые узнали о древней прививке у китайцев. Китайские врачеватели еще в 1100 году поняли, что переболевший оспой и выживший не заболеет ею во второй раз. Именно выжившим поручали заботиться о больных оспой. Китайцы предположили, что если специально занести инфекцию человеку, это защитит его от болезни в будущем. Лекари перемалывали оспенную корочку в порошок и вдували его в ноздри детям при помощи длинной серебряной трубки.

Прививать живым вирусом было опасно. Если вирусного инокулята в порошке было слишком много, ребенок по-настоящему заболевал оспой. Такое случалось, наверное, один раз из ста. Если все проходило хорошо, ребенок испытывал легкое недомогание, болезнь проходила в слабой форме, и он обретал иммунитет на всю жизнь. К XVIII веку такая практика получила распространение во всем арабском мире. В 60-х годах XVIII века женщины в Судане занимались «покупкой оспы». Одна мать торговалась с другой, чтобы получить содержимое созревших гнойников больного ребенка для собственных детей. Это было настоящее искусство, требовавшее большой точности. Самые проницательные народные целители искали очаги поражения, которые дадут достаточно вирусного материала, но не слишком много.

У оспы есть европейское название — вариола. С латыни это слово переводится как «пятнистый» или «прыщавый». Процесс прививания от оспы называли «вариоляцией».

Жена британского посла в Константинополе леди Мэри Уортли Монтегю (Mary Wortley Montagu) сама заболела этой болезнью в 1715 году, после чего на ее идеальной коже остались оспины. Позже она увидела, как в одной турецкой деревне делают прививку от оспы — вариоляцию, и написала об этом своим друзьям в восхищенном письме, рассказав, как работал один специалист. «Приходит пожилая женщина со скорлупой ореха, наполненной самым лучшим оспенным материалом, и спрашивает, какую вену вскрыть прививаемому. После этого она вводит в вену столько вещества, сколько помещается на кончике иглы». У привитых пациентов на несколько дней поднималась температура, и они лежали в постели, однако в итоге выздоравливали и оставались живыми и невредимыми, отмечала леди Монтегю. «У них очень редко появляются оспины на лице, а через восемь дней эти люди чувствуют себя так же хорошо, как и до болезни». По ее словам, каждый год такую процедуру проходили тысячи людей, и болезнь в регионе удавалось сдерживать. «Поверьте, я вполне удовлетворена безопасностью такого эксперимента, — писала леди Монтегю, — поскольку я намерена опробовать его на моем дорогом сынишке». Ее сын никогда не болел оспой.

За долгие годы и столетия, минувшие с тех пор, как леди Монтегю восхищалась эффективностью прививки, мы сделали невообразимые открытия в области биологии и эпидемиологии инфекционных болезней. Однако пандемия COVID-19 загадывает нам множество загадок. Почему она распространилась, подобно степному пожару, в Италии, которая находится в тысячах километрах от изначального эпицентра Уханя, а Индию пока щадит? Какие животные передали инфекцию человеку?

Но есть три вопроса, которые заслуживают особого внимания, так как ответы на них могут изменить все наши действия по изоляции, лечению и уходу за больными. Во-первых, чему нас учит «кривая» начальной инфекции? Можем ли мы количественно определить возрастание риска инфекции из-за того, что люди получают большую дозу вируса? Во-вторых, есть ли связь между начальной дозой вируса и тяжестью болезни? И в-третьих, есть ли количественные показатели того, как ведет себя вирус в организме инфицированного человека? Когда наступает пик вирусной нагрузки? Как она растет и уменьшается? Это помогло бы спрогнозировать тяжесть заболевания и степень заразности заболевшего для окружающих.

Сейчас начальный этап пандемии, и мы измеряем распространение вируса среди людей. Но когда темпы пандемии возрастут, нам также придется изучать вирус внутри человеческого организма.

Поскольку данных не хватает, большинство эпидемиологов вынуждены моделировать распространение нового коронавируса, как если бы это было двухкомпонентное явление: человек либо подвергается риску заражения, либо не подвергается, он либо инфицирован, либо нет, мы имеем пациентов с симптомами или носителей без симптомов. Недавно «Вашингтон Пост» опубликовала поразительную онлайн-имитацию, изобразив людей в городе в виде точек, свободно перемещающихся в пространстве. Неинфицированные были изображены серым цветом, инфицированные — красным (потом он менялся на розовый, когда они обретали иммунитет). Всякий раз, когда красная точка соприкасалась с серой точкой, происходила передача инфекции. Без вмешательства все поле точек постепенно превращалось из серого в красное. Социальное дистанцирование и изоляция не позволяли точкам соприкасаться и замедляли покраснение экрана.

Такова была картина распространения вируса среди населения — этакий вид с высоты птичьего полета. Это можно рассматривать как двухпозиционное явление. Будучи врачом и исследователем (в вузе я изучал вирусную иммунологию), я хотел знать, что происходит внутри точек, сколько вирусов в той или иной красной точке. Насколько быстро они воспроизводятся в этой точке? Каково соотношение между временем контакта и шансом заразиться? Как долго красная точка остается красной, то есть как со временем меняется заразность человека? И какова тяжесть заболевания в каждом из случаев?

То, что нам известно о других вирусах, в том числе о тех, которые вызывают СПИД, атипичную пневмонию и оспу, свидетельствует о более сложной картине заболевания, о темпах его развития и о стратегии сдерживания. В 1990-х годах, когда ученые научились измерять количество ВИЧ в крови больного, выяснилась четкая закономерность. После заражения человека количество вирусов в его организме увеличивается до уровня, известного как «пик виремии». Пациенты с самым высоким показателем пика виремии болеют наиболее тяжело и в наименьшей степени способны сопротивляться вирусной инфекции.

Еще более показательной, чем пик вирусной нагрузки, была так называемая точка остановки. Это такой уровень, на котором количество вирусов у инфицированного после начального роста стабилизируется. Эта точка представляет собой динамичное равновесие между вирусом и его носителем. Люди с высокой точкой остановки обычно быстрее заболевают СПИДом; люди с низкой точной остановки довольно часто заболевают намного медленнее. Вирусная нагрузка, являясь непрерывным процессом, а не бинарным значением, помогает спрогнозировать характер, ход и контагиозность заболевания. Конечно, у каждого вируса есть свои особенности, а у ВИЧ имеются такие черты, которые делают вирусную нагрузку особенно показательной: этот вирус вызывает хроническую инфекцию, и нацелен он конкретно на клетки иммунной системы. Но аналогичные закономерности наблюдаются и у других вирусов.

С точки зрения иммунологии в этом нет ничего удивительного. Если наша система способна с определенной эффективностью бороться с воспроизводством вирусов — благодаря возрасту, генетике и прочим показателям силы иммунитета — тогда у нас точка остановки низкая. А может, незначительный первоначальный контакт с источником заражения, как в том случае, когда детям делают «тику», также приведет к тому, что точка остановки будет низкая? Когда удар по иммунной системе наносится слабый, у нее наверняка больше шансов контролировать патоген. Но если у вас большое количество контактов и большая доза, быстро размножающийся захватчик может прочно закрепиться в вашем организме, и иммунной системе будет сложнее с ним справиться.

Весьма оригинальное исследование взаимосвязи между интенсивностью контакта с вирусным источником и подверженностью человеческого организма инфекции провел коллектив из Исследовательского онкологического центра им. Фреда Хатчинсона и Вашингтонского университета в Сиэтле. В 2018 году эпидемиолог и статистик по имени Брайан Мейер (Bryan Mayer) присоединился к группе врачей и биологов, исследовавших проблему, решить которую, как тогда казалось, было почти невозможно.

Мейеру лет тридцать пять или около того, это человек с мягкими манерами, точно формулирующий свои мысли. Слова он подбирает тщательно, говорит медленно, длинными предложениями. «Еще в студенческие годы меня интересовал вопрос о дозе вируса или патогена, — сказал он мне. — Но проблема в том, что начальную дозу зачастую невозможно зафиксировать, поскольку мы узнаем о том, что человек заразился, только после того, как он был инфицирован». Большинство инфекционных болезней можно рассматривать только в зеркало заднего вида: к тому времени как заболевший становится пациентом, этот критический момент заражения уже пройден.

Однако исследователи нашли необычный источник материала для изучения. Это была группа молодых матерей и их детей из столицы Уганды Кампалы. За несколько лет до этого педиатр Сорен Гант (Soren Gantt) с группой врачей обследовал этих женщин и попросил их в течение года делать мазки со слизистой оболочки рта. Полученные мазки врачи исследовали, определяя содержащееся в них количество вируса HHV-6, который обычно передается через секреты ротовой полости от матери к ребенку после его рождения, вызывая жар и красную сыпь по всему телу. Теперь они могли понять, как количество передаваемого вируса, или контактная «доза», влияет на вероятность инфицирования новорожденного ребенка. Гант, Мейер и их коллеги изобрели способ подсмотреть динамику передачи вирусной инфекции от человека к человеку с самого начала. «Наши данные подтвердили наличие связи при трансмиссии вируса HHV-6 между дозой и реакцией организма, — сказал Мейер. — Чем большее количество вируса получаешь, тем выше вероятность, что ты заразишь других». Ему удалось развернуть зеркало заднего вида в эпидемиологии в обратную сторону.

Но есть еще один аспект передачи вируса и болезни: реакция иммунной системы носителя. Вирусная атака и оборона иммунной системы — это две противоборствующие силы, которые постоянно противостоят друг другу. Русский иммунолог Илья Мечников, работавший в начале XX века, в немецких изданиях своих работ называл это явление борьбой (Kampf). Мечников представлял себе постоянную битву между микробами и иммунитетом. В ходе этой борьбы стороны захватывали и теряли территории. Какова общая «численность» микробного присутствия? Какие особенности носителя (генетика, более ранние контакты, состояние иммунитета) ограничивают вторжение микробов? И еще: в какую сторону склоняется изначальное равновесие — в сторону вируса или в сторону его носителя?

В связи с этим возникает второй вопрос: когда «доза» вирусов больше, становится ли болезнь более тяжелой? Невозможно вычеркнуть из памяти образ 33-летнего китайского офтальмолога Ли Вэньляна (Li Wenliang), который первым забил тревогу по поводу Сovid-19, в последние дни его жизни. На фотографии мы видим человека с покрасневшим лицом, обильно потеющего, с трудом дышащего через маску. А еще была неожиданная смерть 29-летнего врача Ся Сысы (Xia Sisi) из уханьского госпиталя, отца двухлетнего ребенка. Как сообщила «Таймс», доктор любил сычуаньский хого (это блюдо еще называют китайским самоваром). Одна 29-летняя медсестра из Уханя заболела настолько тяжело, что у нее начались галлюцинации. Позже она рассказала, что «прошла по краю смерти».

Не связана ли тяжесть болезни этих довольно молодых людей, которые, по идее, должны были перенести Сovid-19 в мягкой форме — как простуду — с количеством вируса, которое они получили в самом начале? В США как минимум два врача, находившиеся на передовой борьбы с пандемией, очень тяжело заболели. Одному из них, из штата Вашингтон, чуть больше сорока.

На основании имеющихся данных из Уханя и Италии можно сказать, что смертность среди медиков не выше, чем у других. Но почему столь несоразмерно велико количество медработников, страдающих самой тяжелой формой заболевания? «Мы знаем о высокой смертности среди пожилых людей, — рассказал Си-Эн-Эн инфекционист и вакцинолог Питер Хотез (Peter Hotez), работающий в Бейлорском медицинском колледже. — Но по непонятным нам причинам работающие непосредственно с больными медработники подвержены серьезному риску заболевания в тяжелой форме, несмотря на молодой возраст».

Проводившиеся на других вирусах исследования наводят на размышления. В моделях гриппа у животных можно точно количественно определить интенсивность заражения. Мыши, которым давали большие дозы определенных вирусов гриппа, болели тяжелее других. Однако в разных штаммах гриппа зависимость тяжести заболевания от дозы очень сильно различается. В связи с этим интересно одно исследование. При высокой начальной вирусной нагрузке синцитиального респираторного вируса, который способен вызывать пневмонию, особенно у грудных детей, тяжесть болезни была не очень велика. Хотя другое исследование говорит, что эта связь наглядно проявляется у детей ясельного возраста, которые в наибольшей степени подвержены этому заболеванию.

Те немногочисленные данные о коронавирусе, которые мы имеем, свидетельствуют, что эта болезнь развивается по тем же закономерностям, что и грипп. В 2004 году коллектив ученых из Гонконга исследовал коронавирус, вызывающий атипичную пневмонию и являющийся родственным коронавирусу, вызывающему Сovid-19. Они выяснили, что при более высокой первоначальной вирусной нагрузке (ее измеряли по содержанию вируса в носоглотке), респираторное заболевание протекает в более тяжелой форме. Почти все больные SARS, поступившие с низкой или с необнаруживаемой концентрацией вируса в носоглотке, через два месяца все еще были живы. Среди тех, у кого его содержание было самым высоким, смертность составила 20-40%. Такая закономерность сохраняется вне зависимости от возраста пациента, других болезней и так далее.

Исследования конго-крымской геморрагической лихорадки, которая является острой вирусной инфекцией, привели к аналогичным выводам: чем больше вируса у больного в начале болезни, тем больше шансов, что он умрет.

Пожалуй, самая сильная связь между интенсивностью контактов и тяжестью последующей болезни прослеживается в исследованиях кори. «Я хочу подчеркнуть, что корь и Сovid-19 — это разные заболевания, вызываемые разными видами вирусов с разными особенностями, — рассказал мне вирусолог из роттердамского Университета Эразма Рик де Сварт (Rik de Swart). — Но у кори есть ряд четких указаний на то, что тяжесть заболевания связана с дозой вирусного воздействия. С точки зрения иммунологии это логично, потому что взаимодействие между вирусом и иммунной системой — это гонка на время, гонка между вирусом, находящим достаточное количество клеток для самовоспроизводства, и антивирусной реакцией, нацеленной на уничтожение вируса. Если дать вирусу фору большой дозой, будет выше пик виремии, вирус сильнее распространится, будет выше степень инфекции и тяжелее болезнь».

Рик де Сварт рассказал об одном исследовании, проведенном в 1994 году, когда ученые давали обезьянам разные дозы вируса кори и обнаружили, что более высокая инфицирующая доза ведет к более раннему пику виремии. По человеку, добавил де Сварт, самые убедительные доказательства дают исследования, проводившиеся в центральной части Африки. «Если вы заражаетесь корью, контактируя с домашними — а дома плотность и доза самые высокие, потому что вы можете спать в одной кровати с инфицированным ребенком, — то у вас больше шансов заболеть в тяжелой форме, — сказал он. — Если ребенок заразился на детской площадке или при случайном контакте, болезнь обычно протекает не так тяжело».

Я обсудил эту особенность инфекции с вирусологом и иммунологом из Гарварда Дэном Барухом (Dan Barouch), чья лаборатория разрабатывает вакцину против коронавируса, вызывающего Сovid-19. Он рассказал мне, что в ходе опытов на макаках изучается связь между первоначальной инфицирующей дозой вирусного инокулята и количеством вируса в выделениях из легких на более позднем этапе. Он считает, что такая связь существует. «Если перенести эту логику на человека, то следует ждать аналогичной связи, — заявил Барух. И вполне логично, что большая доза вируса должна усиливать тяжесть болезни, вызывая более быстрые воспалительные процессы. Но пока это лишь предположения. Связь между начальной вирусной дозой и тяжестью болезни пока не выявлена».

Чтобы ответить на третий вопрос — можно ли проследить концентрацию коронавируса у больного таким образом, чтобы спрогнозировать течение болезни, — то здесь нам понадобится провести больше количественных исследований и подсчетов sars-CoV-2 у пациентов. В ходе одного исследования в Германии ученые измеряли вирусную нагрузку по мазкам изо рта, которые они брали у людей с симптомами и без таковых. Поначалу у пациентов без симптомов концентрация вируса была немного выше, чем у тех, кто заболел. Это был любопытный результат. Но в то время исследование проводилось всего на семи пациентах. Проводившая его директор франкфуртского Института медицинской вирусологии Сандра Цизек (Sandra Ciesek) рассказала мне, что когда пробы стали брать у большего количества пациентов, разница между двумя группами начала сглаживаться. «По мазкам соотношение нам неизвестно», — заявила она.

Проблема измерения вирусной нагрузки по мазкам заключается в том, что здесь влияют факторы преданалитического этапа, скажем, то, как брали мазок, добавила она. На такие анализы существенно влияют даже небольшие различия в способах взятия проб. «Однако связь концентрации вируса с тяжестью болезни вполне может существовать», — заключает Цизек.

Вирусолог Джошуа Шиффер (Joshua Schiffer) из Центра Фреда Хатчинсона, ставший соавтором исследования вируса HHV-6, сообщает, что более строгие методы взятия мазков по целому ряду респираторных вирусов дают устойчивые и надежные количественные результаты и что в данном случае концентрация совпадает с симптомами и развитием болезни. Исследователи из и университетов Гонконга и Наньчана в марте опубликовали на сайте издания The Lancet Infectious Diseases работу, в которой сообщается, что концентрация вируса в мазках из носоглоток, взятых у группы тяжелобольных Сovid-19, в среднем оказалась в 60 раз выше, чем у пациентов со слабой формой заболевания.

Поскольку вирус продолжает вихрем нестись по планете, мы будем находить все новые ответы на вопросы о том, как интенсивность заражения и последующая концентрация вируса соотносятся с течением болезни Сovid-19. Взгляд с высоты птичьего полета мы дополним взглядом изнутри. Как эти знания изменят наши методы лечения больных, работу больниц и поведение населения?

Начнем со связи между интенсивностью заражения и инфекцией. Задумайтесь на минуту о том, как мы наблюдаем за теми, кто работает с радиацией. При помощи дозиметрии мы измеряем общую дозу облучения и устанавливаем пороговые значения. Нам уже известно, насколько важно врачам и медсестрам ограничить контакт с коронавирусом с помощью средств защиты (маски, перчатки, халаты). Но что касается медработников, находящихся на переднем крае борьбы с пандемией Сovid-19, особенно там, где средств защиты не хватает, то мы можем следить за общей дозой вируса, которую они получают, создать методы вирусной дозиметрии, чтобы человек избегал многократных контактов с чрезвычайно заразными пациентами.

Если мы установим связь между дозой и тяжестью болезни, это в свою очередь повлияет на методы ухода за пациентами. Если мы научимся выявлять инфицированных, получивших большую дозу вируса из-за совместного проживания или общения с несколькими заболевшими членами семьи (вспомните семью Фуско из Нью-Джерси, в которой умерли четыре человека) или из-за общения медработника с несколькими тяжелобольными пациентами, сделав это до появления у них симптомов, мы сможем спрогнозировать тяжесть болезни и лечить таких людей в приоритетном порядке в случае дефицита медицинских средств и лекарств, чтобы они быстрее выздоравливали и не болели тяжело.

И наконец, уход за больными Сovid-19 может измениться, если мы начнем следить за количеством вируса. Эти параметры можно измерять весьма недорогими и доступными лабораторными методами. Представьте себе процесс в два этапа. Сначала мы выявляем инфицированного, а затем определяем концентрацию вируса (вирусную нагрузку) в секреции носовой полости и органов дыхания, особенно у пациентов, которые могут потребовать самого интенсивного лечения. Соотнося данные по концентрации и меры лечения с результатами, мы в итоге выработаем разные стратегии лечения, ухода или изоляции.

Такой количественный подход применим и в клинических исследованиях. Клинические испытания препаратов обычно более информативны, когда их проводят на пациентах, которые еще не в критическом состоянии. Когда испытуемый дойдет до этого, может оказаться, что лечить его слишком поздно. А если у такого пациента следить не только за симптомами, но и за вирусной нагрузкой, эффективность того или иного препарата в ходе разных испытаний будет проще сравнивать и сравнения эти будут точнее.

Нам также понадобится выявлять выздоровевших людей, у которых выработался иммунитет к sars-CoV-2 и которые больше не заразны. Такие люди должны отвечать двум требованиям: у них должна гарантированно отсутствовать контагиозность и у них в крови должны присутствовать признаки устойчивого иммунитета (это легко определить анализом на антитела). Как обнаружили китайцы, боровшиеся в XII веке с оспой, такие люди, особенно из числа медработников, особенно ценны для медицины: если у них не исчезнет иммунитет, они могут ухаживать за самыми тяжелыми больными без страха заразиться.

Моя клиническая практика относится к области онкологии. В моей области измерения и установление количества имеют важнейшее значение. Надо определить размер опухоли, число метастаз, точный объем уменьшения злокачественной массы после химиотерапии. Мы говорим о «стратификации риска» (деля пациентов на категории в зависимости от состояния здоровья) и о «стратификации реакции» (деля пациентов на категории в зависимости от их реакции на лечение) Я могу проводить с каждым пациентом по полчаса и более, рассказывая ему о рисках, объясняя, как измеряется ремиссия и тщательно разрабатывая клинический план.

Но пандемия идет рука об руку с паникой. Мир охватывает хаос. Итальянские врачи дают капельницы на самодельных стойках пациентам, лежащих на импровизированных кроватях в наскоро организованных палатах. В таких обстоятельствах измерение вирусной нагрузки кажется невероятным и невозможным. Но кризис требует от нас стратификации и оценки риска, а также самого эффективного применения немногочисленных и быстро исчезающих ресурсов.

Термин «эпидемиология» происходит от слов «эпи» и «демос» — «над людьми». Это наука обобщения, наука множеств. Но наиболее результативно она работает тогда, когда идет в ногу с медициной, наукой единицы.

В то утро, когда я посетил в Калькутте храм Шиталы, эта богиня былых эпидемий, уничтожавших целые народы, оказывала персональные услуги матери, принесшей ребенка, у которого уже неделю не спадала температура. Чтобы одержать верх в борьбе с Сovid-19, очень важно отследить путь движения вируса среди населения. Но не менее важно изучить развитие заболевания у каждого отдельного пациента. Единица становится множеством. Считать надо и то и другое, ибо и то и другое имеет значение.

Сиддхартха Мукерджи, The New Yorker, США